明初于西北先后设有哈密、沙州、安定、阿端卫、曲先、赤斤蒙古、罕东左等卫，明朝西北疆界涵盖了后世的新疆。
1472年，哈密卫被吐鲁番攻陷，后于1482年兴复。
弘治年间三失三复，1528年后嘉峪关以西皆为吐鲁番所据。
1370年，吐蕃宣慰使何锁南普等率吐蕃诸部归降，后于青藏地区设乌思藏、朵甘卫指挥使司。
在完成藏区的统一后，明太祖要求藏民输马作赋、承担徭役，或蒸造乌茶、输纳租米，强调“民之有庸，土之有赋，必不可少”。
1407年，明成祖派遣刘昭、何铭等人前往藏区设置驿站，1414年，又遣中官杨三宝往藏区招谕各土官恢复驿站，经多年努力终使往来西番的驿道安全畅通。
1382年，明军平定云南全境，除正式府州外另设有三宣六慰，永乐年间増设底兀刺、大古刺、底马撒三个宣慰司，统治范围包括今缅甸、老挝大部及泰国西北部抵达孟加拉湾，明朝中后期这些地区多放弃或为周边国家所并。
1406年，明军进攻安南，最南边达到日南州一带。
次年明朝设置交趾布政使司，安南正式成为明朝的一个行政区，下设府十五、州四十一、县二百零八，共得三百一十二万人民。
1427年明朝罢交趾布政使司，放弃安南。
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